BS Hồ Mạnh Tường - Khoa Hiếm muộn, BV Từ Dũ

Vô sinh nam được xem là nguyên nhân vô sinh thường gặp nhất. Vô sinh nam là nguyên nhân chính trong 20% trường hợp vô sinh và góp phần vào nguyên nhân ở 30-40% trường hợp khác (Thonneau et al, 1991). Theo một báo cáo tại Bệnh viện Từ Dũ,  77,3% nam giới đến khám có bất thường ít nhất 1 chỉ số về tinh trùng (NX Quy et al., 2002). Năm 1992, một nhà nghiên cứu người Đan mạch điểm qua 61 nghiên cứu trên thế giới từ năm 1938 về tinh dịch đồ của tổng cộng trên 15.000 người. Tác giả này đã cho thấy số lượng tinh trùng người đang giảm đến hơn 42% trong 50 năm qua. Một báo cáo khác ở Anh cho rằng số lượng tinh trùng của đàn ông Anh hiện đang giảm khỏang 2% mỗi năm.
Nếu tiêu chuẩn bình thường về mật độ tinh trùng trong tinh dịch của nam giới, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trước đây là > 60 triệu/ml, thì từ năm 1999, tài liệu chính thức của WHO đã giảm số liệu này xuống còn >20 triệu/ml. Do đó, điều trị vô sinh nam là một những vấn đề chính trong điều trị vô sinh nói chung. Trong bài này, các phương pháp điều trị vô sinh nam với các chỉ định và hiệu quả điều trị được trình bày dựa trên y văn gần đây.
Rối loạn chức năng tinh trùng nói chung, bao gồm các bất thường về số lượng tinh trùng, độ di động và hình dạng tinh trùng là nguyên nhân chủ yếu của vô sinh do nam giới, chiếm trên 90% vô sinh nam.

ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA
Hiện nay, không có phác đồ điều trị nội khoa nào có hiệu quả trong trường hợp suy chức năng tinh hoàn, testosterone giảm, FSH, LH tăng (hypergonadotropic hypogonadism).
Các trường hợp suy tinh hoàn thứ phát do hypogonadotropic hypogonadism có thể đáp ứng tốt với điều trị nội khoa. Trong trường hợp suy tuyến sinh dục giảm gonadotropin này, (thiếu gonadotropin) có thể điều trị khá hiệu quả bằng cách sử dụng GnRH theo nhịp, nếu tuyến yên còn hoạt động tốt hoặc FSH phối hợp LH, hoặc hMG và hCG. (Liu and Handelsman, 2003; Speroff & Fritz, 2005). Các phác đồ sử dụng phối hợp các gonadotropins có thể sử dụng torng cả 2 trường hợp tuyến yên còn hay không còn hoạt động.
Suy tuyến sinh dục do giảm gonadotropin đồng thời có prolatin máu cao có thể sử dụng Bromocriptine và gần đây là Carbergoline. Sau 3-6 tháng, có thể thấy tăng testosterone máu và sau 6 tháng quá trình sinh tinh trùng sẽ bắt đầu tăng. (De Rosa et al, 1998)
Mặc dù rất nhiều phác đồ điều trị nội khoa đã được giới thiệu và áp dụng để điều trị rối loạn chức năng tinh trùng không rõ nguyên nhân (vd. Androgens, gonadotropins, kháng estrogen, các chất chống oxi-hóa …), không có phương pháp nào chứng minh được hiệu quả một các đáng tin cậy trên cải thiện chất lượng tinh trùng và khả năng sinh sản của nam giới.
Gonadotropins
Y học chứng cứ hiện nay cho thấy trong các dạng chế phẩm gonadotropins được sử dụng để điều trị thiểu năng tinh trùng không rõ nguyên nhân gồm hMG, hCG và FSH, không có dạng nào trên đây chứng minh được hiệu quả điều trị qua các thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có chứng. (Liu and Handelsman, 2003). Tuy nhiên, một số quan điểm vẫn ủng hộ điều trị thiểu năng tinh trùng bằng gonadotropins theo kinh nghiệm. Các phác đồ này thường kéo dài từ 3-6 tháng.
Androgens
Phác đồ thường sử dụng hiện nay là phác đồ liều thấp kéo dài. Androgens liều cao sẽ ức chế sinh tinh trùng. Trước đây, người ta nghĩ rằng sử dụng liều cao sẽ ức chế sinh tinh trùng tạm thời và sau đó sẽ có hiệu ứng bật sau khi ngưng thuốc. Tuy nhiên, giả thuyết này được chứng minh là sai, tất cả các trường hợp sử dụng androgens liều cao đều bị ức chế sinh tinh trùng mạnh và nhiều trường hợp không phục hồi hoặc phục hồi không hoàn toàn.
Cơ chế sinh lý của việc sử dụng androgen liều thấp là không rõ ràng vì nồng độ androgens tại tinh hoàn cần thiết cho quá trình sinh tinh cao gấp hàng trăm lần so với nồng độ androgens trong máu. Các dạng androgens thường được sử dụng là Mesterolone và Testosterone undecanoate. Một nghiên cứu meta-analysis phân tích số liệu từ 10 nghiên cứu với 1022 bệnh nhân. Phác đồ điều trị là Mesterolone (75-150mg/ngày) hoặc Testosterone undecanoate (120-240mg/ngày), > 3 tháng. Kết quả dựa trên tỉ lệ có thai so với placebo. Nghiên cứu kết luận là androgens không có hiệu quả trong điều trị thiểu năng tinh trùng không rõ nguyên nhân, OR=1,07 (95% CI 0,75-1,53). Ngoài ra nghiên cứu còn báo cáo một số trường hợp ức chế tinh trùng không hồi phục. (Liu and Handelsman, 2003)
Kháng estrogen
Cơ chế sinh lý của việc sử dụng thuốc kháng estrogen trong điều trị vô sinh nam cũng chưa rõ ràng. Người ta thấy sử dụng kháng estrogen có thể làm tăng nhẹ gonadotropins nội sinh. Tuy nhiên, điều này không giải thích được hiệu quả vì bổ sung gonadotropins ngọai sinh liều cao, kéo dài không cải thiện sinh tinh cũng nhưng kết quả có thai.
Thuốc thường được sử dụng là Clomiphene citrate hoặc Tamoxifen. Một nghiên cứu meta-analysis, phân tích số liệu của  10 nghiên cứu thực nghiệm ngẫu nhiên, có chứng (placebo) với 738 bệnh nhân được điều trị Clomiphene Citrate (25-50mg/ngày) hoặc Tamoxifen undecanoate (20-30mg/ngày) từ 3 đến 9 tháng. Kết quả đánh giá là tỉ lệ có thai so với nhóm sử dụng placebo. Nghiên cứu cho thấy kết quả ở mức ranh giới, OR=1,51 (95% CI 0,99-2,44). Nói cách khác là kháng estrogen có thể có hiệu quả trong điều trị thiểu năng tinh trùng, nhưng không rõ ràng. Nghiên cứu cũng nêu lên vấn đề nếu kháng estrogen thật sự có hiệu quả thì phải chăng kháng estrogen có thể có một cơ chế tác dụng khác lên quá trình sinh tinh. (Liu and Handelsman, 2003)
Androgen phối hợp kháng estrogen
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có chứng thực hiện trên 212 bệnh nhân. 106 bệnh nhân được điều trị với phác đồ Testosterone undecanoate (120mg/ngày) và Tamoxifen (20mg/ngày) trong 6 tháng; nhóm còn lại sử dụng placebo. Kết quả đánh giá là các chỉ số về tinh trùng và kết quả có thai. Kết quả khá khả quan. Nhóm điều trị có cải thiện có ý nghĩa thống kê về mật độ, độ di động, tỉ lệ dị dạng của itnh trùng, trong khi nhóm chứng (plcacebo) các chỉ số này không có thai đổi. Tỉ lệ có thai ở nhóm nghiên cứu tăng hơn 3 lần, OR = 3.20 (95% CI 2.62 – 3.77), khác biệt có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu kết luận Testosterone Undecanoate phối hợp  Tamoxifen cải thiện các chỉ số về tinh trùng và tăng khả năng có thai trên các trường hợp thiểu năng tinh trùng không rõ nguyên nhân. (Adamopoulos, 2003)
Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào khác cho kết quả tương tự, đồng thời cơ chế tác dụng của thuốc chưa được chứng minh rõ ràng.
Chất chống oxy hóa (antioxidants)
Các chất này có tác dụng giảm tác động oxy hóa (oxidative stress - OS), thông qua đó cải thiện chất lượng tinh trùng. Một số thuốc thường được sử dụng bao gồm Vit. C, Vit. E, Glutathione, Carnitine …
Tuy nhiên, cho đến hiện nay, dữ liệu từ các nghiên cứu không đầy đủ và không đồng nhất, cũng như kết quả điều trị rất thay đổi theo các báo cáo. Do đó, chưa đủ số liệu để có thể đưa ra kết luận về hiệu quả của các thuốc chống oxy hóa đối với vô sinh nam không rõ nguyên nhân. Hiện nay, người ta cho rằng antioxidants có thể là điều trị đầu tay đối với các trường hợp có dấu hiệu của tăng OS. (Agarwal, 2004)

BƠM TINH TRÙNG VÀO BUỒNG TỬ CUNG (IUI)
Thụ tinh nhân tạo (IUI) giúp tăng số lượng tinh trùng ở nơi thụ tinh quanh thời điểm rụng trứng. Trong kỹ thuật này người ta thường phối hợp với kích thích buồng trứng và gây phóng noãn chủ động bằng hCG để tăng tỉ lệ thành công. Các nghiên cứu về IUI cho các trường hợp vô sinh nam cho thấy kích thích buồng trứng với clomiphene citrate không làm tăng tỉ lệ có thai, trong khi sử dụng gonadotropins giup cải thiện tỉ lệ có thai (Duran et al., 2002).
Tỉ lệ có thai với chỉ định vô sinh nam của IUI không cao,  từ 3-10% (Speroff and Fritz, 2005). Tuy nhiên, IUI tương đối rẻ tiền và hiệu quả trong điều trị vô sinh nam mức độ nhẹ. Đây là chọn lựa đầu tay cho bất thường tinh trùng nhẹ. Tinh trùng cần được lọc, rửa và cô đặc trong thể tích nhỏ. Chỉ nên thực hiện tối đa 3-4 chu kỳ và kết hợp với kích thích buồng trứng, nếu thất bại nên chuyển IVF/ICSI.
Tuy nhiên, tổng số tinh trùng di động trong mẫu tinh dịch phải đạt ít nhất 10 triệu hoặc tổng số tinh trùng di động trong mẫu bơm phải đạt tối thiểu 1 triệu để đảm bảo tỉ lệ thành công ở mức chấp nhận được. Tỉ lệ tinh trùng hình dạng bình thường trong mẫu tinh dịch cũng phải đạt từ 5% trở lên và tỉ lệ tinh trùng di động trong mẫu bơm phải trên 20% khi chỉ định IUI cho vô sinh nam. Đây là các giới hạn thấp nhất được ghi nhận qua y văn. Tại Bệnh viện từ Dũ, chúng tôi ghi nhận gần như không có trường hợp nào có thai nếu tổng số tinh trùng di động  trong mẫu tinh dịch dưới 10 triệu hoặc mật độ tinh trùng di động trong mẫu bơm dưới 2 triệu. Mỗi trung tâm, tùy theo phác đồ và kết quả cụ thể, có thể sẽ có các dữ liệu khác nhau về các ngưỡng này. Các dữ liệu này rất cần thiết để tư vấn và cho bệnh nhân và chọn lựa các điều trị phù hợp (Voorhis et al, 2001; Duran et al., 2002; Ombelet et al., 2003; Van Weert et al., 2004).
Việc trữ lạnh tinh trùng nhiều lần rồi gộp lại để bơm tinh trùng nhằm gia tăng số lượng tinh trùng là không hiệu quả vì tinh chất lượng càng kém thì tỉ lệ sống sau trữ lạnh càng thấp và khả năg thụ tinh của tinh trùng sau trữ lạnh cũng bị ảnh hưởng. Đối với tinh trùng chất lượng và số lượng bình thường, tỉ lệ sống sau trữ lạnh là vào khoảng 50% (HM Tường và CS., 1999).

ĐIỀU TRỊ DÃN TĨNH MẠCH THỪNG TINH
Tỉ lệ dãn tĩnh mạch thừng tinh là khá cao trong dân số vô sinh nam. Dãn tĩnh mạch thừng tinh xuất hiện ở 40% trường hợp VS nam  (Nagler et al., 2002). Hiệu quả của thắt giãn tĩnh mạch thừng tinh trong các trường hợp vô sinh nam có giãn tĩnh mạch thừng tinh vẫn còn được bàn cãi. Một số nghiên cứu cho thấy điều trị phẫu thuật dãn tĩnh mạch thừng tinh có cải thiện chất lượng tinh trùng nhưng không cải thiện khả năng có thai. Một nghiên cứu meta-analysis (Evers and Collins, 2004) dựa trên số liệu từ 8 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng cho thấy điều trị phẫu thuật không làm tăng khả năng có thai so với không điều trị (OR = 1,10 ; 95% CI  0,73 - 1,68). Kết quả điều trị cũng có thể phụ thuộc mức độ dãn tĩnh mạch thừng tinh và phương pháp phẫu thuật. Thắt dãn tĩnh mạch thừng tinh kết hợp với IUI giúp cải thiện khả năng có thai và ttỉ lệ sinh sống (Daitcch et al., 2001).
Khuyến cáo của Hội Y học sinh sản Hoa kỳ (ASRM) cho rằng nên điều trị phẫu thuật dãn TM thừng tinh vì (1) giúp cải thiện chất lượng tinh trùng; (2) vẫn có thể có tác dụng cải thiện khả năng có thai trong một số trường hợp và khi kết hợp với các phương pháp điều trị khác; (3) nguy cơ tai biến, biến chứng của phẫu thuật thấp
(AUA and ASRM, 2004).

TIÊM TINH TRÙNG VÀO BÀO TƯƠNG TRỨNG (ICSI)
Kỹ thuật ICSI ra đời được xem là một cuộc cách mạng trong điều trị vô sinh nam. ICSI sử dụng tinh trùng từ tinh dịch, mào tinh hoặc tinh hoàn là một kỹ thuật hiệu quả với tỉ lệ thụ tinh và tỉ lệ có thai cao. Với kỹ thuật này, chỉ cần 1 tinh trùng để thụ tinh cho 1 trứng.
ICSI có thể được chỉ định cho nhiều dạng vô sinh nam như tinh trùng ít, tinh trùng di động yếu, tinh trùng dị dạng nhiều, không có tinh trùng do tắc hoặc không tắc, tinh trùng không có cực đầu, kháng thể kháng tinh trùng, bất thường gắn kết giữa tinh trùng và màng trong suốt, bất thường phản ứng cực đầu.
Kể từ khi ra đời, ICSI được đón nhận và nhanh chóng phát triển thành kỹ thuật cơ bản và tiêu chuẩn trong điều trị vô sinh nam. ICSI được xem là điều trị tiêu chuẩn cho bất thường tinh trùng nặng. (Palermo et al, 1993; Van Steirteghem et al., 1993; Payne et al., 1994, Mansour et al., 1995). Sau đó, ICSI cũng được đánh giá là điều trị tiêu chuẩn cho các trường hợp sinh thiết tinh trùng ở những trường hợp azoospermia do tắc hay không do tắc (PESA, MESA, TESE, TESA) (Silber et al, 1994; Tournaye et al., 1994; Craft et al., 1995; Hovatta et al., 1995, Mansour et al.,1996)
Gần đây, người ta phát hiện 29% vô sinh không rõ nguyên nhân là có bất thường về phản ứng cực đầu của tinh trùng (Liu and Baker, 2003). Những trường hợp này thường dẫn đến kết quả là IUI không có thai và khi làm IVF hoàn toàn không thụ tinh và không có phôi. Để tránh nguy cơ không có phôi khi làm IVF ở những trường hợp vô sinh không rõ nguyên nhân, chiến lược ½ IVF + ½ ICSI  hiện nay được áp dụng khá phổ biến (Bungum et al., 2004).
Các trường hợp thiểu năng tinht rùng, khả năng gắn kết giữa tinh trùng với màng trong suốt của trứng giảm. Tình trạng này càng nặng nếu nếu tinh trùng bất thường càng nhiều (Liu et al, 2003). Do đó nên ICSI thay vì thử IVF cho trường hợp tinh trùng ít sẽ giúp cải thiện tỉ lệ thụ tinh, tăng số phôi có được và giảm nguy cơ không có phôi (Liu and Baker, 2004).
Cho đến nay, người ta thấy rằng tỉ lệ dị tật của các em bé sinh ra từ  kỹ thuật ICSI không cao hơn so với dân số bình thường. Tuy nhiên cần tư vấn bệnh nhân rằng có thể có nguy cơ tăng tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể và nguy  cơ truyền một số bệnh lý gây vô sinh có liên quan đến di truyền cho con.

CÁC YẾU TỐ TỪ VỢ TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH NAM
Trong điều trị vô sinh nam cần biết rằng, kết quả điều trị phụ thuộc vào khả năng sinh sản của người vợ. Đặc biệt với kỹ thuật hiện đại như ICSI, khả năng sinh sản của người vợ có vai trò quan trọng hơn tình trạng vô sinh nam trong tiên lượng kết quả điều trị. Nhiều nghiên cứu cho thấy nguồn gốc tinh trùng không ảnh hưởng đến kết quả ICSI; không có mối liên quan giữa mật độ, độ di động, tỉ lệ dị dạng của tinh trùng với tỉ lệ thụ tinh và có thai, nếu vẫn có thể tìm được vài tinh trùng di động và hình dạng bình thường; nguyên nhân luôn ảnh hưởng xấu đến tỉ lệ có thai của ICSI là người vợ lớn tuổi. (Duran et al., 2002; Lewis and Cohen, 2005). Do đó, cần chú trọng đến các yếu tố tiên lượng ở người vợ để quyết định chọn lựa phương pháp điều trị cho vô sinh nam.
Thống kế số liệu hàng năm tại Bệnh viện Từ Dũ đều cho thấy tuổi của người vợ là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong điều trị vô sinh nam đối với nhiều chỉ định và kỹ thuật điều trị khác nhau như: IUI, ICSI với tinh trùng từ tinh dịch, ICSI với tinh trùng sinh thiết (NTN Phượng và CS., 2003, 2004, 2005).

KẾT LUẬN
Vô sinh nam chiếm một tỉ lệ lớn trong nguyên nhân gây vô sinh. Vai trò của điều trị nội khoa torng vô sinh nam là rất hạn chế, ngọai trừ những trường hợp bệnh lý chuyên biệt. Tỉ lệ thành công của điều trị vô sinh nam phụ thuộc nhiều vào khả năng sinh sản của vợ, đặc biệt là tuổi của người vợ. Do đó, thời gian đóng vai trò quan trọng nhất, đặc biệt nếu người vợ trên 35 tuổi. Do đó nếu người vợ đã lớn tuổi, không nên lãng phí thời gian với các phương pháp điều trị hiệu quả thấp. Chiến lược điều trị, do đó, tùy thuộc vào nhiều yếu tố: tuổi, nhu cầu của bệnh nhân, điều kiện kinh tế, kinh nghiệm bác sĩ, kỹ thuật hiện có.
Hiện nay, ICSI được đánh giá là phương pháp điều trị vô sinh nam hiệu quả nhất. Trong bối cảnh chưa có phương pháp điều trị nội khoa và ngoại khoa nào chứng minh được rõ ràng hiệu quả trong điều trị rối loạn chức năng tinh trùng, ICSI thường được áp dụng thường qui cho các trường hợp bất thường tinh dịch đồ. Trong đa số các trường hợp, người ta không thể biết rõ nguyên nhân cụ thể của các bất thường tinh dịch đồ và trong một số trường hợp xác định được nguyên nhân vẫn chưa có phương pháp điều trị hiệu quả nguyên nhân. Do đó, bằng các phương pháp điều trị hiện có, nam giới bị vô sinh có thể có con của chính mình mà không cần phải điều trị nguyên nhân thực sự gây vô sinh.

Tài liệu tham khảo
1. Thonneau P, Marchand S, Tallec A, et al. Incidence and main causes of infertility in a resident population (1,850,000) of three French regions (1988-1989). Hum Reprod 1991;6:811-816.
2. Liu PY, Handelsman DJ. The present and future state of hormonal treatment for male infertility. Hum Reprod Update 2003;9:9-23.
3. Adamopoulos DA, Pappa A, Billa E, et al. Effectiveness of combined tamoxifen citrate and testosterone undecanoate treatment in men with idiopathic oligozoospermia. Fertil Steril 2003;80:914-920.
4. Speroff & Fritz. Male infertility. Leon Speroff and Marc Fritz (Authors), Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 7th edition, , Lippincott Williams & Wilkins 2005; p. 1135-1173.
5. Duran HE, Morshedi M, Kruger T, Oehninger S. Intrauterine insemination: a systematic review on determinants of success. Hum Reprod Update 2002;8:373-384.
6. Van Voorhis BJ, Barnett M, Sparks AE, et al. Effect of the total motile sperm count on the efficacy and cost-effectiveness of intrauterine insemination and in vitro fertilization. Fertil Steril 2001;75:661-668.
7. Ombelet W, Deblaere K, Bosmans E, et al. Semen quality and intrauterine insemination. Reprod Biomed Online 2003;7:485-492.
8. van Weert JM, Repping S, Van Voorhis BJ, et al. Performance of the postwash total motile sperm count as a predictor of pregnancy at the time of intrauterine insemination: a meta-analysis. Fertil Steril 2004;82:612-620.
9. Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril 2004;82(Suppl 1):S142-S145.
10. Daitch JA, Bedaiwy MA, Pasqualotto EB, et al. Varicocelectomy improves intrauterine insemination success rates in men with varicocele. J Urol 2001;165:1510-1513.
11. Lewis S, Klonoff-Cohen H. What factors affect intracytoplasmic sperm injection outcomes? Obstet Gynecol Surv 2005;60:111-123.
12. Phượng NTN và cộng sự. (2003, 2004, 2005). Báo cáo số liệu năm  2002, 2003, 2004 – Khoa Hiếm muộn, Bệnh viện Từ Dũ.